ARTIKKELIKATSAUS

TIIVISTELMÄ

Kolesteroli on biomolekyyli, jolla on tärkeitä rakenteellisia, aineenvaihdunnallisia ja fysiologisia tehtäviä, ja se on olennainen osa solukalvoja (sytoplasminen, tumakalvo ja soluelinten kalvot). Sillä on tehtäviä antioksidanttina, se on serotoniinin, sappisuolojen, steroidihormonien (lisämunuaiskuoren hormonit, glukokortikoidit ja mineralokortikoidit) sekä sukupuolihormonien esiaste. D-vitamiini on myös tärkeä kolesterolin johdannainen. Palovammapotilaan tapauksessa hypokolesterolemialla on monitekijäinen alkuperä. Todisteet viittaavat siihen, että sytokiinien nousu systeemisen tulehdusreaktion aikana on vastuussa plasman kolesterolipitoisuuden nopeasta ja huomattavasta laskusta. Palovammapotilaalla sekä kolesterolin tarpeet että sen katabolia ovat lisääntyneet. Kaiken edellä mainitun perusteella kolesterolin käyttäytymistä palovammapotilailla voitaisiin pitää sopeutumisvastauksena traumaattiseen tilanteeseen, mutta sen lasku tiettyihin tasoihin voi aiheuttaa ei-toivottuja vaikutuksia potilaan toipumisessa ja hoitotuloksissa. Tämä katsaus pyrkii esittelemään tämän molekyylin biokemiallisia, fysiologisia ja aineenvaihdunnallisia tekijöitä, joita ympäröivät lukuisat myytit, jotka estävät sen todellisen merkityksen tunnustamisen elämän, terveyden sekä akuuttien ja kroonisten sairauksien yhteydessä. Avainsanat: kolesteroli, lipoproteiinit, glukokortikoidit, tulehdusvaste, sytokiinit.

TIIVISTELMÄ

Kolesteroli on biomolekyyli, joka täyttää tärkeitä rakenteellisia, aineenvaihdunnallisia ja fysiologisia tehtäviä. Se on olennainen osa solukalvoja (sytoplasmisia, tumakalvoja ja soluelimiä). Se toimii antioksidanttina, on serotoniinin, sappisuolojen, steroidihormonien (lisämunuaiskuoren hormonit, glukokortikoidit ja mineralokortikoidit) ja sukupuolihormonien esiaste. D-vitamiini on myös tärkeä kolesterolijohdannainen. Palovammapotilailla hypokolesterolemialla on monitekijäinen alkuperä. Todisteet viittaavat siihen, että systeemisen tulehdusvasteen aikana tapahtuva sytokiinien nousu on vastuussa plasman kolesterolipitoisuuden nopeasta ja huomattavasta vähenemisestä. Palovammapotilailla sekä kolesterolin tarve että katabolia ovat lisääntyneet. Kaiken edellä mainitun vuoksi kolesterolin käyttäytymistä palovammapotilailla voidaan pitää sopeutumisvasteena traumaan, mutta sen väheneminen tiettyihin tasoihin voi aiheuttaa epätoivottuja vaikutuksia taudin kulussa ja tuloksissa. Tämä katsaus pyrkii selvittämään tämän molekyylin biokemialliset, fysiologiset ja aineenvaihdunnalliset tekijät, joiden ympärillä on monia myyttejä, jotka eivät tunnista sen todellista merkitystä elämälle, terveydelle ja akuuttien ja kroonisten sairauksien kehittymiselle. Avainsanat: kolesteroli; lipoproteiinit; glukokortikoidit; tulehdusvaste, sytokiinit.

JOHDANTO

Siitä lähtien, kun fysiologi Francoise Poulletier de la Salle löysi vuonna 1769 lipidiyhdisteen sappikivistä ja myöhemmin vuonna 1815 ranskalainen kemisti Michel Chevreul ehdotti, että tätä yhdistettä kutsuttaisiin kolesteroliksi (kreikan sanoista chole, sappi ja stereos, kiinteä); tämä on ollut lukuisten tutkimusten kohteena. Kolmeatoista kolesterolin tutkimiseen omistautunutta tiedemiestä on palkittu Nobelin palkinnolla. Korkeiden kokonaiskolesterolitasojen esiintyminen korreloi sydän- ja verisuonitautien kanssa, ja itse asiassa sitä on jopa demonisoitu kutsumalla sitä eufemistisesti "pahaksi kolesteroliksi". Nämä käsitykset, jotka liittyvät rasvojen kulutuksen tuhoisiin vaikutuksiin, ovat luoneet myytin, jota on levitetty terveydenhuollon ammattilaisten, potilaiden ja yleisön keskuudessa. Myytin mukaan kolesteroli on erittäin haitallinen aine ja mitä matalampia sen arvot veressä ovat, sitä paremmin taataan terveys, kroonisten ei-tarttuvien sairauksien puuttuminen ja pidempi elinikä.

Huolimatta edellä esitetystä, kolesterolin puutos voi johtaa haitallisiin tuloksiin. Sen taipumusta vähenemiseen tutkittiin laajasti 1980- ja 1990-luvuilla, mutta viime vuosina on julkaistu vähemmän tutkimuksia tästä ilmiöstä lämpötraumapotilailla ja muista syistä johtuen. Vuonna 1911 Chauffard ja hänen kollegansa raportoivat ensimmäisen kerran hypokolesterolemian, kun he havaitsivat kolesterolin vähenemistä potilailla, jotka olivat "hyvin huonossa yleiskunnossa" tuberkuloosin kuumevaiheen aikana. Vuonna 1920 Kipp havaitsi yhteyden hypokolesterolemian asteen ja infektion vakavuuden välillä. Myöhemmin, vuonna 1926, julkaistiin uusia raportteja matalasta seerumin kolesterolitasosta sairauksien aikana. Tämä artikkeli tarkastelee ja päivittää tietoja ja todisteita matalasta kolesterolista kannustaakseen lääkäreitä ja muita potilaiden hoitoon erikoistuneita asiantuntijoita keskustelemaan kriittisen tieteellisellä hengellä kaikista ristiriitaisista ja paradoksaalisista näkökohdista, jotka liittyvät kolesteroliin, erityisesti keskittyen sen vaarallisiin alhaisiin arvoihin ja niihin liittyviin riskeihin, jotka voivat vaikuttaa jopa elämän kannalta.

KEHITYS

Hypokolesterolemiaa pidetään huonon ravitsemuksen merkkinä, mutta muut tekijät voivat aiheuttaa tämän tilan, kuten on raportoitu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, sekä muissa tiloissa kuten imeytymishäiriöoireyhtymässä, leikkauksen jälkeen, sairauksien kuten syövän, tuberkuloosin aikana, sekä merkittävässä stressitilassa ja akuutin trauman tai kriittisen tilan yhteydessä. Vuonna 1994 Dunham ja hänen kollegansa osoittivat, että vakavasta traumasta kärsivillä potilailla oli äkillinen lasku kokonaisseerumin kolesterolipitoisuudessa. Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että hypokolesterolemian ja kaiken syyn aiheuttaman kuolleisuuden lisääntymisen välillä on yhteys. Kummallisena ilmiönä kuvataan kriittisillä potilailla havaittu eroavaisuus hypertriglyseridemian ja hypokolesterolemian välillä, vaikka tätä kuvaa ei ole täysin selitetty. Vaikka näissä olosuhteissa on varmaa, että ravitsemustuki ja verensokerin hallinta vaikuttavat lipidien aineenvaihduntaan, niiden vaikutusta kriittisten potilaiden ennusteeseen ei ole ratkaisevasti todistettu.

Traumapotilaiden kriittisessä tilassa lämpövamma on vakavin ja tuhoisin traumaattinen tapahtuma, ja laaja vamma aiheuttaa muutoksia lähes kaikissa järjestelmissä, mikä johtaa pääasiassa shokkiin, tulehdusreaktioon, insuliiniresistenssiin, immuunivasteen heikkenemiseen ja dokumentoidusti voimakkaimpaan metaboliseen vasteeseen kriittisillä potilailla. Edellä mainitun intensiteetti vastaa hyökkäyksen laajuutta ja ilmaisee potilaiden sopeutumiskykyä tilanteeseen. Tämä on osa "jälkivamman oireyhtymää", joka on määritelty neuroendokriinisten, parakriinisten, metaboliisten ja verenkiertoon liittyvien vastausten joukoksi, joiden tarkoituksena on sopeuttaa elintoiminnot hätätilanteeseen; kuitenkaan ei ole selvää, että näin olisi kaikissa kriittisen sairauden muodoissa. Kirjallisuudessa on kuvattu lämpötrauman vaikutusta lipidien väliaineenvaihduntaan. Vuonna 1965 Birke julkaisi tutkimuksen, jossa vakavista palovammoista kärsivillä potilailla havaittiin triglyseridien väheneminen. Coombes ja hänen työryhmänsä julkaisivat vuonna 1980 artikkelin, joka kuvasi veressä havaittua lipidiprofiilia palovamman jälkeen, ja siinä ilmeni kolesterolitason aleneminen ensimmäisten päivien aikana traumasta, erittäin alhaiset arvot vamman jälkeisinä 6. ja 10. päivänä, lipoproteiinien väheneminen ja triglyseridien lisääntyminen; mutta se ei yhdistänyt lipidiprofiilia potilaiden kehitykseen, ennusteeseen ja infektioihin. 21

Kolesterolin kokonaispitoisuuden varhainen lasku voi johtua sen synteesin vähenemisestä tulehduskaskadin aktivoitumisen vuoksi, mikä lisää kataboliaa ja liittyy sairastavuuteen ja kuolleisuuteen.22 On olemassa tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet vähintään 40 %:n laskun kolesterolin ja lipoproteiinien seerumipitoisuuksissa potilailla, joilla on yli 20 % kehon pinta-alasta palanut (SCQ), ja tämä lasku on käänteisesti verrannollinen IL-6:n nousuun. Molemmat tekijät korreloivat pitkittyneen sairaalahoidon ja korkeamman infektioindeksin kanssa. Siten sekä sytokiinien nousu että matalat kolesterolipitoisuudet seerumissa ovat huonon ennusteen tekijöitä palovammapotilailla.23 On myös raportoitu, että hypokolesterolemiasta kärsivillä potilailla on suurempi riski septiseen sokkiin, mikä näyttää liittyvän lipoproteiinien endotoksiinien kuljetuksen vähenemiseen.5,24

Palovammapotilaiden kuolleisuus on edelleen korkea huolimatta tutkimuksen ja tehokkaampien ennaltaehkäisevien ja terapeuttisten toimenpiteiden edistymisestä. Viime vuosina julkaistut tutkimukset heijastavat tutkijoiden ja asiantuntijoiden huolta syventää tietämystä metabolisten häiriöiden suhteen; laaja-alaisilla palovammapotilailla ne pitkittyvät, mikä pahentaa kriittistä tilannetta aiheuttaen kohtalokkaita komplikaatioita.25

Seerumin kolesteroli on muuttuja, jota määritetään viikoittain "Hermanos Ameijeiras" -sairaalan Palovammaosastolla osana ravitsemusintervention seurantaprotokollaa.26 Äskettäin suoritettiin tutkimus (joka on julkaistavana), jossa pyrittiin selvittämään tämän indikaattorin käyttäytymistä palovammapotilaiden hoidon aikana. Todettiin, että seerumin kolesterolitasot ilmaisevat hypokolesterolemiaa hoidon alusta lähtien, ja alhaisimmat arvot esiintyivät ensimmäisellä viikolla. Tasot laskivat aluksi ja nousivat sitten, ja suurimmalla osalla potilaista arvojen parantumiselle oli taipumus. Lisäksi osoitettiin, että vamman vakavuuden ja matalampien kolesterolitasojen välillä oli yhteys hoidon aikana, ja vakavamman vamman ryhmässä kolesteroliarvojen huonontumiselle oli taipumus hoidon aikana. Samoin suurempien komplikaatioiden esiintyminen hoidon aikana liittyi kolesterolitasojen huonontumiseen ja tilaan sairaalasta kotiutuessa.

Kolesteroli: rakenne ja toiminnot

Kolesteroli (5-kolestene-3, -oli) on sterolien perheeseen kuuluva lipideihin kuuluva biomolekyyli, joka on eläinperäinen ja johdettu syklopentano-perhydrofenaantreenirenkaasta. Se täyttää tärkeitä rakenteellisia, aineenvaihdunnallisia ja fysiologisia tehtäviä eri eläinlajeilla. Se on olennainen osa solukalvoja (sytoplasminen, tumakalvo ja soluelinten kalvot) paitsi rakenteellisen roolinsa vuoksi, myös vaikutuksensa takia kalvon juoksevuuteen. Arvioiden mukaan jokaista kahta tai kolmea fosfolipidimolekyyliä kohti, jotka muodostavat kalvon lipidimatriksin, on yksi kolesterolimolekyyli.1 Kolesterolilla on antioksidanttitehtäviä, se on serotoniinin, sappisuolojen, steroidihormonien (lisämunuaisen kuoren hormonit, glukokortikoidit ja mineralokortikoidit) sekä sukupuolihormonien esiaste. D-vitamiini on myös tärkeä kolesterolin johdannainen. Kolesteroli osallistuu lisäksi alkion kehityksen morfogeneesin säätelyyn nisäkkäillä ja sillä on tärkeitä säätelytehtäviä solunsisäisessä rasvahappojen aineenvaihdunnassa.1,27 Kolesterolin pitoisuuksiin vaikuttavia tekijöitä ovat ruokavalion lisäksi myös insuliinin tai kilpirauhashormonin puuttuminen tai väheneminen, mikä nostaa veren kolesterolipitoisuutta, kun taas kilpirauhashormonin liika vähentää sitä. Kolesterolin plasmatasot voivat nousta huomattavasti kolesterolin aineenvaihdunnan geneettisten häiriöiden vuoksi.28

Kuten jo todettiin, osa kolesterolista käytetään: lisämunuaisissa kortikosteroidihormonien muodostukseen; munasarjoissa progesteronin ja estrogeenien tuottamiseen ja; kiveksissä testosteronin synteesiin. Nämä rauhaset syntetisoivat myös omat sterolinsa ja muodostavat sitten näistä hormoneja. Lisäksi voidaan mainita, että elimistön tietty kolesterolin käyttö tapahtuu suurella määrällä kolesterolia, joka saostuu ihon sarveiskerrokseen, ja yhdessä muiden lipidien kanssa se antaa tälle elimelle valtavan vastustuskyvyn vesiliukoisten aineiden imeytymiseltä ja monien kemiallisten yhdisteiden vaikutukselta, koska kolesteroli ja muut ihon lipidit ovat erittäin inerttejä happoja ja monia liuottimia vastaan, jotka muuten tunkeutuisivat helposti kehoon. Lisäksi nämä lipidiyhdisteet estävät veden haihtumista iholta; ilman tätä suojaa haihtumisen määrä olisi erittäin vaarallinen, kuten tapahtuu palovammapotilailla.28 Kolesterolin homeostaasi, sekä solutasolla että koko elimistössä, on erittäin tärkeä prosessi ja se on tarkkaan säädelty. Kolesterolin synteesin, imeytymisen ja erittymisen säätelyn häiriöt altistavat korkean esiintyvyyden, korkean kuolleisuuden sekä sosiaalista ja taloudellista vaikutusta omaaville sairauksille.1

Fysiologia kolesterolin homeostaasista

Kolesterolin synteesi

Nisäkkäillä kolesteroli saadaan sekä ravinnosta (eksogeeninen reitti) että "de novo" -synteesistä elimistön soluissa asetyyli~KoA:sta; biosynteesi tapahtuu ensisijaisesti maksassa ja vähäisemmässä määrin suolistossa. Kolesterolin homeostaasi saavutetaan tasapainottamalla endogeenista synteesiä, suoliston imeytymistä ja sappihappojen sekä kolesterolin erittymistä. Kolesterolia on mahdollista saada kolmella tavalla: ensiksi, ravinnosta saatu kolesteroli tulee kylomikronien jäänteiden kautta; toiseksi, matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) sisältämän verenkierron kolesterolin ja ekstrahepaattisten kudosten ottaminen käyttöön LDL-reseptorien (rLDL) kautta, mutta myös korkean tiheyden lipoproteiinien (HDL) ja hyvin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) jäänteiden kolesterolin otto spesifisten reseptorien avulla; kolmanneksi, steroidi syntetisoidaan asetyyli-KoA:sta rajoittavan entsyymin 3-hydroksimetyyli-glutaryyli-koentsyymi A (HMG-CoA) reduktaasin kontrolloimalla reitillä, joka on monimutkainen aineenvaihduntaprosessi (reitti, jota estetään statiinien annostelulla). Solussa kolesteroli säätelee reseptorien ilmentymistä, jotka ottavat sen käyttöön, ja lisäksi muuttaa useiden siihen liittyvien entsyymien aktiivisuutta. Klassiset tutkimukset kolesterolin solunsisäisen aineenvaihdunnan säätelystä osoittivat LDL-reseptorien merkityksen, jotka tarjosivat elegantin mallin kalvoreseptorien ja niiden ligandien sisäänotolle. Terveet aikuiset syntetisoivat kolesterolia noin 1 g/päivä ja kuluttavat noin 0,3 g/päivä; näin elimistö tuottaa päivittäin noin 800 mg kolesterolia. Vakaasti säilynyt veren kolesterolitaso (150-200 mg/dl) pidetään pääasiassa de novo -synteesin tason kontrolloinnilla. Kolesterolin synteesin säätely on erittäin tärkeää sen liiallisen kertymisen ja elimistöön epänormaalin kerrostumisen estämiseksi. Tämä riippuu allosteerisen entsyymin aktiivisuudesta, joka katalysoi mevalonaatin synteesiä, nimittäin "3-hydroksi-5-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi" (hydroksimetyyli-glutaryyli-CoA-reduktaasi, lyhennettynä HMG-CoA-reduktaasi).

Muiden tekijöiden vaikutus kolesterolin synteesiin

Kolesterolin ja muiden lipidien esiintyminen ruokavaliossa vaikuttaa kolesterolisynteesin nopeuteen. Energiarajoitus itsessään näyttää olevan merkittävin tekijä kolesterolisynteesin vähentämisessä. Ihmisillä, kuten eläimilläkin, on kolesterolisynteesin vuorokausirytmi, jonka huippu saavutetaan muutamia tunteja ruokailun jälkeen. Tätä rytmiä säätelevät erilaiset molekyylimekanismit, jotka moduloivat kolesterolin synteesiin osallistuvien geenien ilmentymistä.

Suhteellisen uudet tutkimukset ovat osoittaneet, että ohutsuolen proksimaalinen osa pystyy aktiivisesti erittämään kolesterolia, mikä muodostaa kolesterolille trans-intestinaaliseksi kutsutun ulosvirtauksen.

Kolesterolin kuljetus plasmassa

Koska kolesteroli on liukenematonta vesiliuoksessa, sen kuljettamiseksi biologisissa nesteissä kolesteroli sitoutuu fosfolipideihin ja proteiineihin muodostaen lipoproteiineja, pallomaisia monimolekulaarisia miselliryhmittymiä, joissa on ulkoinen vesiliukoinen kerros, joka sisältää fosfolipidejä, vapaata kolesterolia ja rasvaa kuljettavia proteiineja (apolipoproteiineja), ja sisäinen liukenematon osa, joka sisältää triglyseridejä ja kolesteroliestereitä. Kolesterolin imeytyminen vaatii sappihappojen läsnäolon, jotka kiertävät jatkuvasti suolen ja maksan välillä niin sanotussa ekstrepatorisessa verenkierrossa.

Lipoproteiinit

Lipoproteiinit ovat lipidi- ja proteiinikomplekseja, joita kutsutaan apolipoproteiineiksi, ja niiden tehtävänä on kuljettaa lipidejä vesiliuoksessa, kuten veressä.

Lipoproteiinien tyypit

Lipoproteiinit jaetaan viiteen pääryhmään niiden tiheyden mukaan: kylomikronit, hyvin matalatiheyksiset lipoproteiinit (VLDL), välitiheyksiset lipoproteiinit (IDL), matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) ja korkeatiheyksiset lipoproteiinit (HDL), joilla on eri koko ja kemiallinen koostumus. Kylomikronit ovat suurimpia ja vähiten tiheitä lipoproteiinipartikkeleita (d < 1 g/ml), joissa on vähiten proteiinia ja paljon lipidejä, erityisesti triglyseridejä. Niiden päätehtävänä on kuljettaa kudoksiin ruokavaliosta saatavia lipidejä, pääasiassa triglyseridejä. Nämä triglyseridit hydrolyysin jälkeen suolistossa imeytyvät rasvahappoina ja esteröidään uudelleen triglyserideiksi, jotta ne voidaan pakata kylomikroneiksi ja erittää imusuonistoon enterosyyteistä, josta ne siirtyvät veren kautta kudoksiin, jotka tarvitsevat niitä eniten käyttöön (lihaskudos) tai varastointiin (rasvakudos).37,38 VLDL-partikkelit ovat myös suuria, vähän tiheitä ja erittäin rikkaita triglyserideistä. Niiden päätehtävä on, samoin kuin kylomikronien, triglyseridien kuljetus ja niiden toimittaminen (rasvahappoina) lihas- ja rasvakudoksiin. IDL-partikkelit ovat pienempiä ja tiheämpiä kuin VLDL-partikkelit, ja niissä on vähemmän triglyseridejä suhteessa kolesteroliin. IDL-partikkelit syntyvät pääasiassa VLDL-partikkelien lipolyysin tuloksena. HDL-kolesteroli (tunnetaan myös "hyvänä kolesterolina") on maksan tuottama korkeatiheyksinen lipoproteiini. Tämä kolesterolityyppi palauttaa elimistön rasvat ja kolesterolin maksaan, jotta ne voidaan hajottaa. HDL:n tunnetuin tehtävä on kolesterolin käänteiskuljetus, mutta sen muutkin toiminnot, kuten LDL-partikkelien oksidatiivisen muokkauksen estäminen ja sen tulehdusta ja tromboosia ehkäisevät ominaisuudet, näyttävät olevan erittäin tärkeitä. On todettu, että korkeat HDL-kolesterolitasot suojaavat kehoa "pahalta" kolesterolilta (LDL ja VLDL), jotka kuljettavat helpommin hapettuvaa kolesterolia ja voivat siten tulla verisuonten endoteelissä makrofagien fagosytoimiksi ja muuttua vaahtosoluiksi. Tämä prosessi on ateroskleroottisen plakin muodostumisen alkuvaihe verisuonissa.

Matalatiheyksiset lipoproteiinit eli LDL:t tunnistetaan niiden apo B100 -sisällön perusteella, ja niiden lipidikomponentti koostuu pääasiassa kolesteroliestereistä. LDL:n tehtävänä on kuljettaa ja toimittaa kolesterolia soluille, mukaan lukien ääreiskudokset ja maksa.41,42 Toisaalta ruokavalion rasva itsessään ei vaikuta maksan tai kehon kolesterolisynteesiin, mutta voi edistää kolesterolin synteesiä suolistossa. Energiarajoitus itsessään näyttää olevan suurin tekijä kolesterolisynteesin vähentämisessä.43 Toisaalta ruokavalion kolesterolin biologinen hyötyosuus ei ole niin korkea kuin aiemmin uskottiin, ja siihen voivat vaikuttaa muiden ravintoaineiden ja elintarvikkeissa olevien aineiden, kuten kasvisterolien, ravintokuidun ja lesitiinin, läsnäolo, jotka vähentävät sen suolistossa tapahtuvaa imeytymistä.42,43

Kolesteroli-seerumitasojen muutokset. Hypokolesterolemia

Suurin kiinnostus seerumin kolesterolitason tutkimiseen kliinisessä käytännössä on ollut perusteltua ateroskleroottisen prosessin vuoksi; joka on kudoksen vanhenemisen prototyyppi. Vapaiden radikaalien aiheuttama LDL-kolesterolin hapettuminen käynnistää ateroomaplakin muodostumisen, mikä johtaa verisuonten endoteelin toimintahäiriöön. Hemodynaamiset ja humoraaliset tekijät johtavat ateroomaplakin repeämiseen, mikä aiheuttaa tromboottisia ilmiöitä.44 Kuitenkin seerumin kolesteroliarvojen lasku on herättänyt lääkäreiden huomion, erityisesti kriittisesti sairaiden potilaiden hoidossa. Termit hypolipidemia, hypokolesterolemia ja hypobetalipoproteinemia käytetään kirjallisuudessa vaihdellen, ja ne viittaavat plasman kolesterolin vähenemiseen. Monet kirjoittajat käyttävät kokonaisseerumikolesterolia tämän tilan määrittämiseksi. Sairaaloissa hoidetuilla potilailla hypokolesterolemian esiintyvyys vaihtelee 0,5 %:sta 6,2 %:iin. Sitä havaitaan useammin miehillä ja siihen liittyy lisääntynyt sairastuvuus, pidempi sairaalahoitoaika, lisääntynyt uudelleensairastumisen määrä ja useampi komplikaatio.45,46 Se on yleisimmin havaittavissa kriittisesti sairailla potilailla ja leikkauksen jälkeisissä potilaissa, sepsiksen yhteydessä, pahanlaatuisissa sairauksissa ja tulehduksellisissa suolistosairauksissa, ja se liittyy merkittävästi kuolleisuuden lisääntymiseen.11 Tiedetään, että lipidien ja lipoproteiinien pitoisuudet laskevat vähintään 30 % potilailla, joilla on erilaisia tulehdustiloja, kuten leikkauksen jälkeinen aika, sepsis ja muut kliiniset tilat. Seerumin lipoproteiineja pidetään akuutin vaiheen negatiivisena reaktanttina, ja yhteys sytokiinien, hypolipidemian ja tulehduksen välillä on esitetty.47,48 Useissa tutkimuksissa on osoitettu sytokiinien rooli systeemisen tulehdusvasteen välittäjinä, jotka toimivat voimakkaina lipoproteiinien aineenvaihdunnan negatiivisina säätelijöinä sekä in vitro että in vivo (ihmisillä). Yksi mahdollinen mekanismi, jolla hypolipidemia vaikuttaa negatiivisesti kliiniseen kehitykseen, on lipidien ja lipoproteiinien kyky sitoa ja neutraloida bakteerien endotoksiineja.48-50

Hipolipidemia. Syyt ja seuraukset

Hipolipidemia luokitellaan primaariseksi tai sekundaariseksi. Primaari hypolipidemia on tila, jossa geneettiset mutaatiot aiheuttavat LDL:n aliproduktiota tai lisäävät sen poistumista, mikä johtaa riittävän alhaisiin lipiditasoihin aiheuttaen merkittäviä seurauksia. Tähän tilaan kuuluvat abetalipoproteinemia, hypobetalipoproteinemia ja kylomikron. Sekundaarisessa hypolipidemiassa on kuvattu useita mekanismeja eri kliinisissä tilanteissa, jotka liittyvät hypokolesterolemiaan. Näitä ovat krooninen anemia, kilpirauhasen liikatoiminta, syöpä, maksakirroosi, kriittiset tilat, infektiot ja tulehdusprosessit, muiden muassa. Hypokolesterolemian kehittymistä on pyritty selittämään maksan vähentyneellä synteesillä, hemodiluutiolla elvytyksen aikana, apolipoproteiinien menetyksellä palovammojen aiheuttamien vaurioiden seurauksena sekä metabolisella käytöllä. Muita tutkimuksia on liitetty hypokolesterolemian ja tulehdustilojen välille. IL-6 ja tuumorinekroositekijä (TNF) on katsottu voimakkaiksi lipoproteiinien metabolian negatiivisiksi säätelijöiksi sekä in vitro että in vivo.

Hypolipidemian seuraukset

Jotkin geneettiset häiriöt kolesterolin tuottamisprosesseissa osoittavat, että kolesteroli on välttämätön alkionkehityksessä, erityisesti keskushermoston (CNS) kehityksessä. Tämän vuoksi jotkut geneettiset morfologiset viat voivat johtua kolesterolin puutteesta. Vaikka ei tiedetä, pystyykö alkio varhaisessa vaiheessa syntetisoimaan kolesterolia, myöhemmissä vaiheissa se syntetisoi tarvitsemansa kolesterolin.

Vaikutukset solukalvoon

Solukalvot ovat ehdottoman välttämättömiä solun selviytymiselle ja biologisille toiminnoille. Ihmisen solukalvosta 44 % koostuu lipideistä, joten ne ovat tärkeä rakenneosa. Ei ole täysin tiedossa, kuinka hyvin alhaiset plasman kolesterolitasot vaikuttavat kalvon koostumukseen ja toimintaan.51

Kallonsisäinen verenvuoto (HIC)

HIC esiintyy noin 10 %:ssa kaikista aivoinfarkteista ja liittyy lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. On osoitettu, että matala kolesteroli on riskitekijä HIC:lle,52,53 erityisesti iäkkäillä ja potilailla, joilla on diastoliseen verenpaineeseen liittyvää hypokolesterolemiaa. Tämä mekanismi heikentää kallonsisäisten valtimoiden endoteelia. Muut tutkimukset yhdistävät verihiutaleiden hypoaktiivisuuden hypokolesterolemiaan; näin ollen kyseiset potilaat voivat olla alttiita verenvuodolle.51

Lisämunuaisten vajaatoiminta

Kolesterolimolekyylit ovat lisämunuaisten steroidihormonien esiasteita. Lisämunuaiset tarvitsevat jatkuvan kolesterolin saannin adrenokortikosteroidien biosynteesiä varten, joka voidaan toimittaa LDL-reseptorien välityksellä ravinnon kautta tai paikallisesti syntetisoituna. Näin ollen, ainakin teoriassa, hypokolesterolemia voi liittyä kortisolivajeeseen, jolloin stressin aikana tuotettu kortisoli ei riitä suojaamaan soluvaurioilta, mistä johtuen kriittisesti sairaat potilaat voivat olla alttiita lisämunuaisvaurioille, vaikka vain harvat tutkimukset (tehty eläimillä ja ihmisillä) tukevat tätä hypoteesia.27,51

Sepsis

Hypokolesterolemian on raportoitu liittyvän terveillä yksilöillä immuniteetin indikaattorien, kuten kiertävien lymfosyyttien, T-solujen ja CD8-lymfosyyttialaryhmän vähenemiseen, mikä helpottaa infektioiden kehittymistä. On kuvattu, että lipoproteiinit sitoutuvat ja neutraloivat bakteeri-endotoksiinien lipopolysakkaridit (LPS), aktivoiden CD14-reseptorin solukalvolla, joka stimuloi useiden tulehdusta edistävien sytokiinien, mukaan lukien TNF, IL-1 ja IL-6, vapautumista. Jos LPS sitoutuu lipoproteiineihin, sytokiinien vapautuminen vähenee. Voidaan olettaa, että hypolipidemia häiritsee LPS:n neutralointia, mikä altistaa lisääntyneelle tulehdukselle; kuitenkin tieteellinen näyttö tästä asiasta ei ole vielä ratkaisevaa.6,22,51

Tärkeä suhde havaitaan perioperatiivisen hypokolesterolemian ja postoperatiivisten septisten komplikaatioiden esiintymisen välillä. Leardi raportoi septisten komplikaatioiden esiintymisen lisääntyneen potilailla, joiden kolesteroli oli alle 105 mg/dL (2,60 mmol/L).54 Myös hypokolesterolemia liittyy keuhkokuumeeseen, erityisesti iäkkäillä potilailla,55 ja Pacelli pitää sitä (itsenäisenä) ennustetekijänä kuolemalle vatsan sisäisissä infektioissa.56 Kuumeisilla neutropeenisilla potilailla havaittiin, että menehtyneillä oli merkitsevästi alhaisemmat seerumin kolesterolitasot kuin eloonjääneillä.57 Kaikki tämä yhdistää hypokolesterolemian potilaiden immuunitilaan, ja tähän seikkaan kiinnitetään huomiota nykyisissä tutkimuksissa.58 Kuolleisuus sairauksien aikana Epidemiologiset tutkimukset ovat tunnistaneet hypokolesterolemian ja kuolleisuuden välisen suhteen.59 Crook ja yhteistyökumppanit totesivat, että sairaalahoidossa olevilla potilailla mitä alhaisempi plasman kolesteroli oli, sitä enemmän kuolleisuus kasvoi, ja he osoittivat kuolleisuuden nousun 39 %:sta 71 %:iin, kun plasman kolesteroli laski <77,2 mg/dL:stä (2 mmol/L) < 58 mg/dL:ään (1,5 mmol/L).60 Hypokolesterolemia liittyy kuolleisuuden lisääntymiseen potilailla, joilla on tuberkuloosi, syöpä ja muita syitä.8,13,14 On myös todettu, että trauman jälkeen menehtyneillä potilailla oli etenevä hypokolesterolemia.61 Muut tilat Hypokolesterolemiaa on havaittu sairauksissa, kuten syövässä, jossa sitä on pidetty huonona ennustetekijänä sairauden aikana. Toinen tutkittu ilmiö on hypokolesterolemia, joka liittyy lääkkeiden, kuten statiinien, käyttöön sekä mielenterveyshäiriöihin.62-64 Palovammapotilaiden hypokolesterolemia Ei ole yhteisymmärrystä siitä, mikä on vähimmäisarvo, jolla hypokolesterolemiaa pidetään kliinisesti merkittävänä; kirjallisuudessa jokainen kirjoittaja on käyttänyt eri raja-arvoja. Useimmat kirjoittajat käyttivät arvoa 120 mg/dL (3,1 mmol/L) ja 150 mg/dL (3,88 mmol/L), vaikka toiset kirjoittajat käyttävät korkeampia arvoja jopa 190 mg/dL (4,9 mmol/L), kun taas jotkut käyttävät niin alhaisia tasoja kuin 100 mg/dL (2,59 mmol/L).6,54,65,66. Palovammapotilaiden tapauksessa hypokolesterolemia on monitekijäinen. Todisteet viittaavat siihen, että sytokiinien nousu, joka tapahtuu systeemisen tulehdusreaktion aikana, on vastuussa kolesterolitason nopeasta ja huomattavasta laskusta plasmassa. Tämän suhteen osoituksena on kolesterolin lasku ihmisillä TNF-:n tai IL-6:n infuusion jälkeen.49,67 Tiedetään, että palovammapotilas kehittää merkittävän tulehdusreaktion loukkaantumisen jälkeen,68 mikä oikeuttaa sen olettamuksen, että tämä mekanismi on osallisena hypokolesterolemian syynä. Plasman lipoproteiinien äkillinen lasku palovammoissa johtuu maksan toimintahäiriöön, hemodiluutioon ja apoproteiinien menetykseen palovammasta liittyvistä muutoksista lipidien aineenvaihdunnassa, ja nämä kaikki tekijät yhdistyvät ja voivat tehostaa tai ylläpitää hypokolesterolemiaa.69

IL-6 ja TNF pidetään voimakkaina negatiivisina säätelijöinä lipoproteiinien aineenvaihdunnalle sekä in vitro että in vivo,50 ja tähän liittyy myös endogeenisen kolesterolisynteesin väheneminen.70 Tutkimukset ovat osoittaneet merkittävää lanosterolin (maksan kolesterolin esiasteen) vähenemistä traumaattisten potilaiden kohdalla.61,71.

Palovammapotilailla sekä kolesterolin tarve että sen katabolia ovat lisääntyneet. On tiedossa, että välittömänä vasteena lämpövaurioihin vapautuu katekoliamiineja, ja kolesteroli on näiden hormonien esiaste,27,71 mikä oikeuttaa seerumin kolesterolitason laskun kulutuksen lisääntymisen vuoksi. Solukalvon muodostamisen tarve, erityisesti kudosten uudistumisessa kudosvaurioiden korjauksen aikana, voi osaltaan edistää seerumin kolesterolitason jatkuvaa laskua.

Apoproteiinien esiintyminen rakkuloiden sisällössä osoittaa menetyksen vamman vuoksi, ja tästä johtuu kolesterolitason ja vamman laajuuden välinen yhteys.15

Kolesteroli on yksi indikaattoreista, joita käytetään ravitsemustilan määrittämiseen, erityisesti energiavarastojen arviointiin.72,73 Laajoista palovammoista kärsivälle potilasryhmälle on tyypillistä aliravitsemuksen riski katabolian ja vähentyneen ravinnonsaannin vuoksi; tämä riski toteutuu väistämättä, ainakin biokemiallisesta ja immunologisesta näkökulmasta, mikä johtaa hypokolesterolemiaan. Lisäksi suoliston imeytyminen on vähentynyt johtuen turvotuksesta, jota usein havaitaan hypoalbuminemian vuoksi palovammapotilailla.

Lopuksi, hiljattain julkaistu tutkimus osoitti hypokolesterolemian yhteyden infektioon ja sepsikseen ja ehdotti, että hypokolesterolemialla on ennustearvoa, ja sitä voidaan käyttää tunnistamaan potilaat, joilla on suuri komplikaatioriski heti heidän sairaalaan saapuessaan.74 Tämän pohjalta jotkut kirjoittajat ovat ehdottaneet kolesterolin täydentämistä kriittisesti sairaille potilaille, pitäen sitä ehdollisesti välttämättömänä ravintoaineena.75

JOHTOPÄÄTÖKSET

Tässä työssä käsiteltiin laajasti rakenteellisia, biokemiallisia, fysiologisia ja toiminnallisia näkökohtia eräästä elintärkeästä molekyylistä tavoitteena esittää kaikki dokumentoitu näyttö, joka liittyy hypokolesterolemian esiintymisen aiheuttamiin ongelmiin kroonisia ja akuutteja sairauksia sairastavilla potilailla, erityisesti niillä, jotka kärsivät lämpövauriosta. Kaiken edellä kuvatun perusteella voidaan todeta, että kolesterolin käyttäytymistä palovammapotilailla voidaan pitää adaptiivisena vasteena traumaan, mutta sen lasku tietylle tasolle voi aiheuttaa epätoivottuja vaikutuksia taudin kulkuun, ennusteeseen ja lopputuloksiin. Tekijät toivovat, että tässä käsitelty auttaa murtamaan myyttejä ja tabuja, jotka liittyvät tähän elämälle välttämättömään aineeseen.

LÄHDELUETTELO